¿Qué experimento querrías hacer para entender mejor la pandemia?

En menos de un año hemos aprendido a velocidad de vértigo sobre el coronavirus SARS-CoV-2 y la enfermedad que provoca, la covid-19. Sabemos cada vez mejor cómo se transmite, cómo combatirlo y qué medidas funcionan mejor para frenar los contagios. Sin embargo, todavía quedan muchas incógnitas por resolver. ¿Cómo de frecuentes son las reinfecciones? ¿Qué lugares suponen un mayor riesgo? ¿Cómo se relaciona la evolución constante del virus con la enfermedad?

Hemos preguntado a siete investigadores españoles de diferentes campos qué experimentos les gustaría llevar a cabo para rellenar algunos de esos huecos que todavía no hemos logrado cerrar. La única condición es que no hay condiciones: algunos de estos experimentos resultan imposibles de llevar a cabo por su enorme dificultad técnica, la gran cantidad de recursos requeridos o, incluso, por cuestiones de índole ética. Otros, simplemente, todavía no han logrado financiación.

Se trata de un pasatiempo con un doble objetivo: poner sobre la mesa muchas de las dudas que todavía existen en torno al SARS-CoV-2 y, además, mostrar la dificultad que tiene plantear y llevar a cabo experimentos rigurosos que las resuelvan. Esto, además, destaca el valor que tiene la información que hemos logrado recopilar en menos de un año, en un tiempo récord y en medio de la mayor crisis sanitaria global del siglo.

El virólogo Miguel Ángel Jiménez-Clavero: ¿Cómo se propagan las nuevas variantes en el laboratorio?

En las últimas semanas la aparición de nuevas variantes detectadas en Reino Unido, Sudáfrica y Brasil ha creado alarma ante la posibilidad de que sean más transmisibles, puedan escapar a las vacunas o anticuerpos o incluso aumentar la frecuencia de las reinfecciones.

El virólogo del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria Miguel Ángel Jiménez-Clavero considera que estas preguntas solo se podrán contestar de forma definitiva mediante experimentos de laboratorio, in vitro y con modelos animales. «Para contrastar la hipótesis de que la infección por las nuevas variantes transcurre más rápidamente habría que comparar su velocidad de propagación mediante experimentos de cinética in vitro», resume Jiménez a SINC.

Para ello, se infectan diferentes cultivos celulares con cada una de las variantes y «se mide la cantidad de virus que se producen a lo largo del tiempo de incubación». De forma alternativa se puede medir el tamaño de la colonia que van generando en un medio semisólido, cuyo resultado es «más visual».

Jiménez advierte de que este experimento no dice si la variante es más contagiosa, «solo que la infección va más rápido», ya sea porque el virus se replica más o porque evade mejor las defensas del organismo. Para saber si es más contagiosa «habría que hacer el experimento con modelos animales como los hurones», que ya son muy utilizados para estudiar enfermedades respiratorias como la gripe. En este caso, eso sí, el estudio presentaría «una mayor complejidad».

El sociólogo Luis Miller: ¿Cómo se ‘contagian’ las medidas de prevención?

Uno de los problemas que plantea la pandemia es que, aunque el contagio del coronavirus es muy rápido, la difusión de las medidas para combatirlo es mucho más lenta. Al sociólogo del CSIC Luis Miller le gustaría estudiar cómo se contagian estos comportamientos para así potenciar su difusión entre la población.

«El contagio del coronavirus es simple porque solo requiere un contacto para que se produzca, mientras que el de las medidas para prevenirlo es complejo», explica a SINC. Esto quiere decir que la adopoción de mascarillas, distanciamiento social y medidas de higiene, «como suele ocurrir con la difusión de prácticas sociales», requiere una exposición a múltiples individuos para que adoptemos el comportamiento.

«Iniciaría un contagio social dando información a un grupo de jóvenes o estudiantes sobre el uso correcto de la mascarilla»

«Esto conecta con la teoría del umbral en el comportamiento colectivo, que dice que las personas tenemos distintos umbrales para adherirnos a un comportamiento social», añade Miller. Es por eso que algunos adquieren un hábito sin necesidad de que otros lo hayan hecho antes, mientras que otros requieren que mucha gente lo haga primero.

Aunque las mascarillas son obligatorias en España de momento, Miller propone estudiar el contagio de su uso correcto. Por ejemplo, ¿podemos contagiar a la gente para que se tape la nariz con ella o para que no se la quiten al entrar en interiores? «Para estudiarlo, iniciaría de forma experimental un contagio social dando información a un grupo susceptible de iniciar un contagio rápido, como jóvenes y estudiantes, sobre el uso correcto de la mascarilla». A partir de ahí, «haría un seguimiento de las personas a su alrededor que van adoptando esos comportamientos».

Miller explica que llevaría a cabo su experimento variando algunas características individuales de los participantes, como su estatus socioeconómico, para entender cómo estas afectan al «ritmo de contagio» del comportamiento estudiado. «La variable fundamental a estudiar sería saber cuántos contactos son necesarios para que una persona adopte el comportamiento y cómo esto depende de sus características individuales y del contexto». Por ejemplo, si los contactos se producen con personas cercanas como amigos y familiares o con desconocidos.

El inmunólogo Alfredo Corell: ¿Cómo de frecuentes y severas son las reinfecciones?

En estos momentos existen varias decenas de reinfecciones por SARS-CoV-2 detectadas en el mundo, un número que continúa en aumento y los casos sospechosos se cuentan por miles. Aunque de momento resultan anecdóticos entre los casi 100 millones de diagnósticos oficiales, la aparición de nuevas variantes capaces de escapar a los anticuerpos en condiciones de laboratorio preocupa a los virólogos. Por eso, no son pocos los investigadores que consideran que su estudio es fundamental para comprender mejor cómo funciona nuestro sistema inmunitario cuando se enfrenta al coronavirus.

El investigador de la Universidad de Valladolid Alfredo Corell cree que sería interesante que personas que pasaron la infección «se presten voluntarias a estar unas horas en compañía de infectados actuales» para intentar recontagiarse, ver cuántos vuelven a enfermar y sus síntomas. «Esto lo propusieron hace muchos meses un grupo de veterinarios», explica. «Puede parece que va contra los principios de Helsinki, pero igual sería plausible si se estudia con calma». Además, a Corell le gustaría poder hacer un estudio de la «inmunidad real» de los españoles. «No tan grande como el de seroprevalencia, pero sí con entre 2.000 y 5.000 personas en dos o tres hospitales grandes».

El objetivo, según sus palabras, sería medirlo «todo»: cada parámetro de inmunización. No solo cuantificar las inmunoglobulinas IgG e IgM que se miden hoy, sino también el anticuerpo de las mucosas IgA que tiene «gran poder» a la hora de neutralizar al virus. «Si hubiera este tipo de respuesta estaría en primera línea bloqueando la infección de las células en el epitelio respiratorio».

También le gustaría medir la llama inmunidad celular cuantificando los linfocitos T (tanto CD4 como CD8) que «generan memoria robusta frente al virus» y, en otras infecciones, «tienen una mayor durabilidad que los anticuerpos». «El hecho de tener CD4 asegura que en una reinfección se activarían y estimularían el arsenal de la inmunidad adaptativa a producir nuevos anticuerpos», dice. Los CD8, por otra parte, «tienen actividad asesina de células infectadas por el virus». En otras palabras, ambos tipos de linfocitos forman «un tándem de lujo».

A todo esto se podría sumar el estudio de  los linfocitos T CD4 y CD8 antiepítopos compartidos frente a otros coronavirus —responsables de las famosas reacciones cruzadas—. A Corell también le gustaría medir el perfil de citocinas séricas en todos ellos. «Estas sustancias transmiten los mensajes de lo que hay que hacer y cuando la cascada de mensajes se deja de regular en conduciones puede haber inmunodeficiencia o, al contrario, una hiperestimulación del sistema inmunitario».

Este análisis no es sencillo, aunque en los últimos meses han aparecido kits rápidos que prometen facilitarlo. «Habría que hacerlo de modo centralizado y en pocos hospitales, porque la técnica de cuantificación de células es compleja, no está normalizada y pocos centros tienen experiencia».

La inmunóloga Margarita del Val: ¿Son contagiosos los reinfectados?

La frecuencia y la severidad de las reinfecciones no es la única duda que tienen los investigadores sobre este asunto. A Margarita del Val le gustaría saber si las personas en las que se ha demostrado este fenómeno son contagiosas. En estos raros casos el virus se multiplica lo suficiente como para dar una PCR positiva, y cuando se secuencia su genoma se observa que difiere del episodio previo, lo que demuestra que es una infección nueva.

Si hubiera un porcentaje alto de personas capaces de reinfectarse, la situación «podría escapar totalmente al control»

El siguiente paso, según del Val, sería «ver si tienen suficientes virus infecciosos como para contagiar a sus contactos». La forma de hacerlo, en su opinión, es «mediante un trazado exhaustivo de los contactos del posible reinfectado», desde unos cinco días antes de que aparezcan los síntomas o dé positivo en la PCR hasta cinco o diez días después. «Habría que seguirles cada dos días con un test diagnóstico, aunque sea de antígeno, pero hacerlo cuanto antes, incluso antes de confirmar que la secuencia del virus es distinta, porque es posible que al dar positivo o manifestar síntomas el reinfectado se recluyera», explica.

Los casos confirmados de reinfecciones son todavía escasos. Los investigadores confían en que sean eventos raros, pero para saberlo hará falta más tiempo y estudios. «Es importante saberlo [si los reinfectados contagian] por si hay una bolsa grande de personas portadoras. De existir, se unirían al ya conocido problema de los asintomáticos y presintomáticos contagiosos y harían la transmisión silenciosa, que resulta difícil de controlar, todavía más frecuente».

Del Val considera que si hubiera un porcentaje relativamente alto de personas capaces de reinfectarse, la situación poblacional «podría escapar totalmente al control». Además, aunque estos reinfectados estuvieran «clínicamente protegidos», implicaría que «no hay posibilidad de inmunidad colectiva mediante infección natural». En otras palabras, que la protección grupal solo llegaría «mediante la vacunación masiva con una vacuna eficaz que proteja también de la transmisión».

La viróloga Sonia Zúñiga: ¿Cuál es la transmisión en cada sitio?

Entender cómo se extiende el SARS-CoV-2 por el planeta es fundamental para detenerlo. Sin embargo, y aunque la mayor parte de la transmisión tiene lugar en entornos domiciliarios —desde casas a residencias— debido al contacto cercano y prolongado que tiene lugar allí, todavía hay mucho que saber sobre los riesgos que suponen otros lugares como restaurantes y tiendas.

«Me gustaría saber la transmisión y tasa de contagio que se da en determinados entornos, porque me da la impresión de que en todo el mundo se están tomando medidas sin conocer esos datos», explica la investigadora del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) Sonia Zúñiga. Hospitales, centros de salud, colegios, empresas, universidades, estaciones de tren y de autobús, aviones, centros comerciales, restaurantes… Son algunos de los lugares cuyo papel exacto en la transmisión del coronavirus le gustaría conocer.

«Implicaría hacer test de PCR semanales a todo el mundo en muchos entornos y obtener resultados en menos de 24 horas, porque si no valdría menos que cualquier test masivo aleatorio». Zúñiga explica que hacer un estudio como este tendría «montones de agujeros», desde complicaciones técnicas hasta de recursos por su alto precio. Sin embargo, considera que si se hicieran test de forma regular en algunos de estos lugares «es probable que ayudara a cortar cadenas de transmisión que ahora mismo pasan desapercibidas».

El epidemiólogo Manuel Franco: ¿Es seguro el transporte público?

A Manuel Franco, investigador de la Universidad de Alcalá, le interesa en especial el transporte público. «Hay dos preguntas ahora mismo fundamentales para las ciudades: ¿realmente es peligroso o no? Si lo es, ¿por qué lo es y qué tengo que hacer para que no lo sea?».

El investigador señala las enormes limitaciones de carácter ético y logístico con la que cuentan este tipo de propuestas. «Yo no puedo aleatorizar para hacer un experimento y meter en un metro a gente con covid-19 y en otro a personas sanas y ver qué pasa al final de la línea». Este es el motivo por el que «nos falta mucha evidencia sobre el transporte público», porque es muy difícil hacer este tipo de estudios.

«No puedo aleatorizar para hacer un experimento y meter en un metro a gente con covid-19 y en otro a personas sanas»

Franco pone como ejemplo un estudio con cohortes en una línea de metro en China. «En uno sabían que había alguien infectado y en el otro sabían que no, pero todos estos experimentos están cogidos con alfileres». Algo similar sucede con las medidas no farmacológicas utilizadas contra la pandemia. «No puedes coger y cerrar unos colegios sí y otros no. Como mucho podrías hacer una evaluación antes y después o comparar las evidencias de una ciudad con otra, pero te la juegas a pensar que las situaciones eran iguales al principio en ambas».

Todas estas limitaciones son bien conocidas para los investigadores del campo de la salud pública. «No se puede obtener evidencia científica tal y como la entendemos en su mayor nivel, que son los ensayos clínicos aleatorizados de doble ciego». Por eso se produce la paradoja de que, «cuando sabemos que algo funciona a ciencia cierta, no es ético [llevar a cabo el estudio]. No puedes poner a una población a fumar y a otra no».

La consecuencia es que «nos falta mucha información». Obtenerla no es sencillo: un controvertido estudio sueco intentó hacer un ensayo controlado para ver el efecto que tenían las mascarillas sobre la transmisión. Las enormes limitaciones de su diseño, criticadas por múltiples investigadores, lastraron sus resultados y no permitieron sacar grandes conclusiones.

El virólogo Santiago Elena: Estudiar la evolución del coronavirus de abajo a arriba

Al investigador de la Universidad de Valencia Santiago Elena le gustaría estudiar la evolución y selección multinivel del coronavirus. «Los procesos que ocurren a un nivel inferior determinan lo que sucede en los superiores», asegura. Conocemos los mecanismos moleculares sobre cómo interacciona el coronavirus con la célula, así como su epidemiología, pero Elena considera que «falta el enlace que une una cosa y otra». En otras palabras, «todo lo que ocurre a un nivel grande, de población, no es más que un reflejo de procesos que han ocurrido a niveles inferiores».

A Elena le gustaría caracterizar a nivel celular la evolución del virus. Pongamos, por ejemplo, un tejido pulmonar infectado: «La idea sería ver célula a célula cómo se replica el SARS-CoV-2, qué variaciones genéticas acumula y si se seleccionan unas variantes conforme se expande en el tejido o es un proceso aleatorio».

Si este proceso se repitiera con muchos pacientes con distintos niveles de severidad «se podrían asociar procesos microevolutivos, que pasan en la célula y los tejidos, con el desarrollo de la enfermedad». Además, si se continuara el estudio a nivel poblacional con técnicas de secuenciación masiva podríamos ver «cuáles de esas variantes que hemos identificado a nivel celular como más o menos beneficiosas están presentes».

El más difícil todavía sería «seguir en el tiempo a esos pacientes y secuenciarlos a lo largo de toda la infección y del proceso de limpieza». Así se podría ver cómo todas las variables identificadas en células individuales se comportan entre distintos pacientes. A todo esto se podría sumar la información inmunológica y clínica de cada voluntario para «asociar las dinámicas evolutivas dentro de cada persona con el resultado de la infección y la sintomatología».

A partir de aquí se podría seguir caracterizando niveles superiores, desde vecindarios a comunidades enteras. «Haríamos una asociación entre lo que ocurre dentro de las células de un paciente como elemento básico que el virus parasita e iríamos creciendo hacia arriba en tejidos, individuos, poblaciones…».

El objetivo final de Elena sería ir desde los procesos «micro» hasta los más grandes. Todo esto permitiría desarrollar modelos matemáticos para predecir cómo se expanden las variantes y si las variantes que se detectan aparecen por selección natural o por azar (deriva genética).

También contestaría preguntas sobre la transmisión del coronavirus, su posible atenuación o el aumento de la transmisibilidad que suele asociarse en prensa con las nuevas variantes desconocidas. El investigador admite que algo así es prácticamente imposible por la envergadura del proyecto. «La tecnología la tenemos, pero requeriría grupos de gente trabajando coordinados en distintos niveles y reproducir los resultados en distintas condiciones, pacientes, grupos étnicos…». Sería un «esfuerzo global» que permitiría tener por primera vez la descripción completa, de abajo a arriba, de todo el proceso evolutivo de un virus.

Este artículo fue publicado por la Agencia Sinc. Lea aquí el original.